Передісторія Saints Row 4 свідчить, що голову банди Святих було обрано президентом Сполучених Штатів. Незабаром після цього раптово починається інопланетне вторгнення, під час якого Святі потрапляють у якусь «симуляцію» міста Стілпорт. Тепер їм належить битися за визволення людства, використовуючи нові суперздатності, а також широкий арсенал інопланетного озброєння. Нова система розвитку персонажів дозволить гравцям створити справжніх монстрів, які перестрибуватимуть будівлі, обганятимуть спортивні автомобілі та жбурлятимуть ворогів у повітря за допомогою телекінезу.

У плані сюжету гра - це пряме продовження третьої частини і стартує вона саме з того місця, де настав фінал попередниці. Дуже могутній і не менш жадібний інопланетянин Зіньяк прагне захопити земні ресурси та жінок. Порушити його плани може лише банда Third Street Saints (Святі з Третьої Вулиці). Тому генерал-прибулець викрадає ватажка гангстерів (у його ролі має виступити гравець) і заточує його у віртуальній симуляції міста Стілпорт. Ця комп'ютерна локація, що на перший погляд нічим не відрізняється від оригіналу, спроектована таким чином, щоб наш персонаж відчував себе ув'язненим. У нас, ясна річ, зовсім інші плани.

Гра Saints Row 4 пропонує велику кампанію, в якій є величезна кількість місій, що становлять основний сюжет і різних побічних завдань. Основні елементи геймплею перенесені з попередньої частини, крім однієї істотної винятку - наш персонаж набув ряд надздібностей. Головний герой наділений надлюдською силою та швидкістю, вмінням здійснювати гігантські стрибки. Це значною мірою перетворює геймплей і дарує гравцеві шалене задоволення та більше можливостей нести руйнування.