Смерть інопланетним загарбникам! 50-і роки ХХ століття альтернативної історії Землі. Америка лягла під натиском створення, названого химерами. Нечисленні ті, що вижили продовжують чинити опір вторгненню. Серпень 1957 року. З часу подій Resistance 2 і загибелі Натана Хейла пройшли чотири роки. Що останній, що залишився в живої Варти Джозеф Капелли — учасник секретної військової програми — разом з дружиною і сином ховається на території Оклахоми. Але після зустрічі з доктором Федором Маликовым Джозеф покине свій притулок і відправиться в Нью-Йорк — через країну, зруйновану війною. Щоб захистити свою сім'ю і свій світ, йому доведеться завдати нищівного удару інопланетним інтервентам.

• Разом з Джозефом Капелли гравцям належить відправитися у відчайдушну подорож по розореній Америці — з Оклахоми в Нью-Йорк.
• Химери в Resistance 3 стали розумніше, швидше і небезпечніше. Нова технологія пересування і збору інформації, створена Insomniac Games, дозволить монстрам долати будь-які перешкоди в прагненні дістатися до гравця. Втім, для протидії загрозі в руках Джозефа опиниться перероблений арсенал різноманітної зброї, що включає як вже знайомі, так і абсолютно нові зразки.
• Гравці зможуть учинити опір загарбникам, проходячи сюжетну кампанію самостійно або разом з товаришем в кооперативному режимі по мережі або за однією консоллю.
• У розрахованому на багато користувачів режимі спробувати свої сили в ролі бійців опору або ж химер зможуть до 16 гравців. Мережеві баталії розгорнуться не лише на території США, але і по усій земній кулі — деякі карти позаимствованы з Resistance: Fall of Man і Resistance 2, що напевно припаде до смаку фанатам серії. Нові можливості ведення бою і розвитку персонажа нікого не залишать байдужим.
• Resistance 3 може похвалитися повним комплектом сучасних технологій : гра сумісна з контроллером рухів PlayStation Move і автоматом PlayStation Move, а також підтримує стереоскопічне 3d.